在上一集中，愛麗絲（米拉·喬沃維奇 Milla Jovovich 飾）救出了被冷凍的同伴們，眾人在離開之際卻被趕來的雇傭兵趕盡殺絕。T病毒使紅皇后（Megan Charpentier 飾）的程序發生了錯誤，變得殘暴嗜血的她想要殺死最后的人類毀滅地球。唯一能夠阻止紅皇后的只有愛麗絲一人。而此刻，失去了能力的愛麗絲卻被保護傘公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克（肖恩·羅伯茨 Shawn Roberts 飾）通過病毒侵入了保護傘公司的系統，他放走了愛麗絲并告訴她，她是人類最后的希望，而為了拯救人類，他們必須冰釋前嫌共同抵抗更強大的敵人。愛麗絲遇見了保護傘公司的前員工艾達王（李冰冰 飾），兩人一路上奮勇殺敵結下了深厚的友誼。