2012年，人類被不知名病毒感染，紐約成為一座空城。Robert Neville（Will Smith 飾）是為軍方服務的科學家，也是對病毒有免疫力的幸存者。白天，他帶著狗Sam在街道上尋找食物，用廣播尋找幸存者，在實驗室里研究治愈病毒的方法；晚上，他只能躲在屋子里，因為那些感染病毒而沒有死亡的人們，成為了“夜魔”只能夜晚出來活動，喪失理智，會攻擊所有的人。某天，Sam也感染病毒死去，Robert Neville陷入了前所未有的孤獨。當他準備和“夜魔”們同歸于盡的時候，另外一個幸存者Anna(Alice Braga 飾)救了他。Anna相信山上的隔離區還有幸存者，但是固執的Robert Neville卻堅持守在紐約。又一個晚上，“夜魔”攻擊Robert Neville的住所，此時他的研究已經獲得成功，但是只有堅持到天亮，人類才能得以延存。